5.7 혈전성 미세혈관병증(TMA)

때로 신부전이나 치명적인 결과로 이어지는 혈전성 혈소판감소성 자반증 및 용혈성 요독증후군을 포함한 혈전성 미세혈관병증(TMA)이 sunitinib malate의 단독요법 및 bevacizumab과 병용 투여한 임상시험 및 시판 후 경험에서 발생했습니다. Sunitinib malate는 bevacizumab과 병용하여 사용하도록 승인되지 않았습니다. TMA가 발생한 환자에서는 sunitinib malate 캡슐 투여를 중단하십시오. Sunitinib malate 중단 후 TMA의 효과가 회복된 것이 관찰되었습니다.

5.8 단백뇨

단백뇨와 신증후군이 보고되었습니다. 이러한 일부 사례는 신부전 및 치명적인 결과를 초래했습니다. 단백뇨 발생 또는 악화 여부를 모니터링하십시오. 치료 중 기저치 및 정기 요 검사를 실시하고, 임상적으로 필요할 때 24시간 요단백 후속 측정을 수행하십시오. 24시간 요단백이 3g 이상인 경우 sunitinib malate 투여를 중단하고 감량하십시오. 신증후군 또는 용량 감량에도 불구하고 24시간 요단백이 3g 이상 반복되는 환자의 경우 sunitinib malate 캡슐 투여를 중단하십시오. 중등도 내지 중증 단백뇨 환자에서 sunitinib malate 지속 투여의 안전성은 평가되지 않았습니다.

5.9 피부 독성

치명적인 경우도 있었던 다형홍반(EM), 스티븐스-존슨 증후군(SJS), 독성 표피 괴사융해(TEN)를 포함한 중증 피부 이상반응이 보고되었습니다. 이러한 중증 피부 이상반응에 대해 sunitinib malate 캡슐 투여를 영구 중단하십시오.

회음부 괴사성 근막염 및 누공 형성에 이차적인 치명적인 사례를 포함하여 sunitinib malate 투여 환자에서 보고되었습니다. 괴사성 근막염이 발생한 환자에서는 sunitinib malate 캡슐 투여를 중단하십시오.

5.10 가역성 후백질뇌증 증후군(RPLS)

치명적인 사례도 있었던 가역성 후백질뇌증 증후군(RPLS)이 환자의 1% 미만에서 보고되었습니다. 환자는 고혈압, 두통, 경계 저하, 정신 기능 변화, 피질 실명을 포함한 시력 상실을 나타낼 수 있습니다. 진단을 확인하려면 자기공명영상(MRI)이 필요합니다.

RPLS가 발생한 환자에서는 sunitinib malate 투여를 중단하십시오.

5.11 갑상선 기능 장애

갑상선 기능 항진증이 있었고, 그 중 일부는 sunitinib malate의 임상시험 및 시판 후 경험에서 갑상선 기능 저하증이 뒤따랐습니다. 기저치, 치료 중 정기적으로, 임상적으로 필요할 때 갑상선 기능을 모니터링하십시오. Sunitinib malate 치료 중 갑상선 기능 저하증, 갑상선 기능 항진증, 갑상선염을 포함한 갑상선 기능 장애의 징후와 증상이 나타나는지 환자를 면밀히 모니터링하십시오. 갑상선 기능 장애에 대해 적절하게 치료를 시작 및/또는 조정하십시오.

5.12 저혈당증

Sunitinib malate는 의식 소실을 초래하거나 입원이 필요할 수 있는 증상성 저혈당증을 유발할 수 있습니다. 통합 안전성 집단에서 sunitinib malate로 치료받은 환자의 2%에서 저혈당증이 발생했습니다. 진행성 RCC(연구 3) 및 GIST(연구 1)에 대해 sunitinib malate로 치료받은 환자의 2%(n=577), pNET에 대해 sunitinib malate로 치료받은 환자의 약 10%(연구 6)(n=83)에서 임상시험 중 저혈당증이 발생했습니다. pNET에 대해 sunitinib malate로 치료받은 환자의 경우, 저혈당증을 경험한 모든 환자에서 치료 전 포도당 항상성 이상이 존재하지는 않았습니다. 당뇨병 환자에서 혈당 수치 감소가 더 심할 수 있습니다.

기저치, 치료 중 정기적으로, 임상적으로 필요할 때, sunitinib malate 중단 후 혈당 수치를 확인하십시오. 당뇨병 환자의 경우 저혈당증 위험을 최소화하기 위해 당뇨병 치료제 조정 여부를 평가하십시오.

5.13 악골 골괴사증(ONJ)

Sunitinib malate로 치료받은 환자에서 악골 골괴사증(ONJ)이 발생했습니다. Bisphosphonate 또는 치과 질환/침습적 치과 시술과 같은 다른 위험 인자에 동시 노출되면 ONJ의 위험이 증가할 수 있습니다. Sunitinib malate 치료 시작 전 및 치료 중 정기적으로 구강 검사를 수행하십시오. 양호한 구강 위생 습관에 대해 환자에게 조언하십시오. 가능하다면 예정된 치과 수술 또는 침습적 치과 시술 전 최소 3주 동안 sunitinib malate 투여를 보류하십시오. ONJ 발생 시 완전히 해결될 때까지 sunitinib malate 투여를 보류하십시오. 악골 골괴사증 해결 후 sunitinib malate 재개의 안전성은 확립되지 않았습니다.

5.14 상처 치유 장애

Sunitinib malate를 투여받은 환자에서 상처 치유 장애가 보고되었습니다[이상반응 참조(6.2)].

선택적 수술 전 최소 3주 동안 sunitinib malate 투여를 보류하십시오. 대수술 후 최소 2주 동안 및 적절한 상처 치유가 이루어질 때까지 투여하지 마십시오. 상처 치유 합병증 해결 후 sunitinib malate 재개의 안전성은 확립되지 않았습니다.

5.15 배아-태아 독성

동물 연구 결과 및 작용기전에 근거할 때, sunitinib malate는 임신한 여성에게 투여 시 태아에게 위해를 줄 수 있습니다. 기관형성기 동안 임신한 랫트와 토끼에 sunitinib을 투여한 결과, 권장 일일 용량(RDD) 50mg을 투여받은 환자에서의 복합 전신 노출[sunitinib과 그 활성 대사체의 복합 AUC(area under the curve)]의 각각 약 5.5배 및 0.3배에서 기형발생이 나타났습니다.

태아에 대한 잠재적 위험성을 임신한 여성에게 알리십시오. 가임기 여성에게 sunitinib malate 치료 중 및 최종 투여 후 4주 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 조언하십시오[특정 집단에서의 사용 참조(8.1, 8.3)].

6.1 임상시험 경험

임상시험은 다양한 조건 하에서 실시되므로 한 약물의 임상시험에서 관찰된 이상반응 발생률을 다른 약물의 임상시험 발생률과 직접 비교할 수 없으며, 실제 발생률을 반영하지 않을 수 있습니다.

경고 및 주의사항 부분에 기술된 통합 안전성 집단은 GIST, RCC(전이성 및 보조요법) 또는 pNET 환자 7527명에게 sunitinib malate를 투여한 결과를 반영합니다. 이 통합 안전성 집단에서 가장 흔한 이상반응(≥25%)은 피로/무력증, 설사, 점막염/구내염, 구역, 식욕 감소/식욕부진, 구토, 복통, 손발증후군, 고혈압, 출혈 이상반응, 미각 변화/이상 미각, 소화불량 및 혈소판 감소증이었습니다.

위장관 기질종양

Sunitinib malate의 안전성은 이전에 GIST 치료를 받은 환자를 sunitinib malate 50 mg을 1일 1회 4주 투여/2주 휴약(n=202) 또는 위약(n=102)으로 무작위 배정한 이중 맹검, 위약 대조 3상 연구(Study 1)에서 평가되었습니다. 맹검 연구 치료 기간의 중앙값은 sunitinib malate 군에서 2주기(평균: 3주기; 범위: 1~9주기), 위약군에서 1주기(평균: 1.8주기; 범위: 1~6주기)였습니다.

이상반응으로 인한 영구 투여 중단은 sunitinib malate 군에서 7%에서 발생했습니다. 용량 감량은 11%, 투여 지연은 29%의 sunitinib malate 투여 환자에서 발생했습니다.

표 3은 Study 1의 이상반응을 요약합니다.

표 3. Study 1에서 이중 맹검 치료군의 GIST 환자 중 sunitinib malate를 투여받은 환자의 10% 이상에서 발생하고 위약군보다 더 흔한 이상반응*

* 이상반응 공통 용어 기준(CTCAE), 버전 3.

약어: GIST=위장관 기질종양; N=환자 수.

a 식욕 감소 포함. 기타 임상적으로 관련 있는 이상반응으로는 sunitinib malate 투여 환자의 6%에서 구내염 외 구강통, 7%에서 모발 변색, 5%에서 탈모가 있었습니다.

표 4는 Study 1의 실험실 검사치 이상을 요약합니다.

표 4. Study 1에서 이중 맹검 치료군의 GIST 환자 중 10% 이상에서 관찰된 실험실 검사치 이상*

*Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 3

약어: ALT=alanine aminotransferase; AST=aspartate aminotransferase; GIST=gastrointestinal stromal tumor; LVEF=left ventricular ejection fraction; N=환자 수.

a Sunitinib malate를 투여받은 환자에서 4등급 검사실 이상은 alkaline phosphatase (1%), lipase (2%), creatinine (1%), potassium 감소 (1%), 호중구 (2%), 헤모글로빈 (2%), 혈소판 (1%)을 포함했다.

b 위약을 투여받은 환자에서 4등급 검사실 이상은 amylase (1%), lipase (1%), 헤모글로빈 (2%)을 포함했다.

중간 분석 후 연구는 눈가림이 해제되었고 위약군 환자들에게 open-label sunitinib malate를 투여받을 기회가 주어졌다[임상 연구 (14.1) 참조]. Sunitinib malate군에 무작위 배정된 241명의 환자 중 이중 눈가림 및 open-label 단계 모두에서 sunitinib malate를 투여받은 139명에서 sunitinib malate 치료의 중앙 기간은 6주기(평균: 8.5; 범위: 1–44)였다. 최종적으로 open-label sunitinib malate 치료를 받은 255명의 환자에서 눈가림 해제 시점부터 치료의 중앙 기간은 6주기(평균: 7.8; 범위: 1–37)였다.

Sunitinib malate를 투여받은 환자의 20%에서 이상반응으로 인한 영구 중단이 발생했다. Sunitinib malate를 투여받은 환자의 46%에서 용량 중단이, 28%에서 용량 감량이 발생했다. Open-label 단계에서 sunitinib malate를 투여받은 환자에서 가장 흔한 3등급 또는 4등급 이상반응은 피로(10%), 고혈압(8%), 무력증(5%), 설사(5%), 수족 증후군(5%), 오심(4%), 복통(3%), 식욕부진(3%), 점막염(2%), 구토(2%), 갑상선기능저하증(2%)이었다.

진행성 신세포암

Sunitinib malate의 안전성은 이전에 치료받지 않은 국소 진행성 또는 전이성 RCC 환자가 sunitinib malate 50 mg을 4/2 스케줄로 매일(n=375) 또는 interferon alfa 9 MIU(n=360)를 투여받은 이중 눈가림, 활성 대조 시험인 연구 3에서 평가되었다. 치료의 중앙 기간은 sunitinib malate 치료에서 11.1개월(범위: 0.4~46.1), interferon alfa 치료에서 4.1개월(범위: 0.1~45.6)이었다.

Sunitinib malate군 환자의 20%에서 이상반응으로 인한 영구 중단이 발생했다. Sunitinib malate를 투여받은 환자의 54%에서 용량 중단이, 52%에서 용량 감량이 발생했다.

표 5는 연구 3의 이상반응을 요약한 것이다.

표 5. 연구 3에서 Sunitinib Malate 또는 Interferon Alfa를 투여받은 RCC 환자의 10% 이상에서 보고된 이상반응*

*부작용 용어 기준(CTCAE), 버전 3.

약어: ARs=부작용; N=환자 수; RCC=신장암.

a 수니티닙 말레이트 투여 환자의 4등급 부작용에는 요통(1%), 관절통(<1%), 호흡곤란(<1%), 권태감(<1%), 피로(<1%), 사지통증(<1%), 발진(<1%) 등이 있다.

b 인터페론 알파 투여 환자의 4등급 부작용에는 호흡곤란(1%), 피로(1%), 복통(<1%), 우울증(<1%) 등이 있다.

c 측면통을 포함한다.

d 식욕감퇴를 포함한다.

e 미각상실, 미각저하, 미각이상을 포함한다.

f 위장관 출혈로 인한 5등급 사례 1건 포함.

g 우울감을 포함한다.

표 6에서는 3상 연구에서 보고된 실험실 검사 이상치를 요약하였다.

표 6. 3상 연구에서 수니티닙 말레이트 또는 인터페론 알파 투여 신장암 환자의 10% 이상에서 보고된 실험실 검사 이상치

*이상 반응 일반 용어 기준(CTCAE), 버전 3.

약어: ALT=아라닌 아미노전이효소; AST=아스파르테이트 아미노전이효소; N=환자 수; RCC=신세포암.

a 수니티닙 말산염에서 4등급 실험실 이상에는 요산(14%), 리파아제(3%), 호중구(2%), 림프구(2%), 헤모글로빈(2%), 혈소판(1%), 아밀라아제(1%), ALT(<1%), 크레아틴 키나아제(<1%), 크레아티닌(<1%), 포도당 증가(<1%), 칼슘 감소(<1%), 인(<1%), 칼륨 증가(<1%), 나트륨 감소(<1%).

b 인터페론 알파에서 4등급 실험실 이상에는 요산(8%), 림프구(2%), 리파아제(1%), 호중구(1%), 아밀라아제(<1%), 칼슘 증가(<1%), 포도당 감소(<1%), 칼륨 증가(<1%), 헤모글로빈(<1%)이 포함되었습니다.

신세포암에서의 장기 안전성

전이성 신세포암 환자에서의 수니티닙 말산염의 장기 안전성은 1차 치료, 베바시주맙 불응성, 사이토카인 불응성 치료 환경에서 수행된 9건의 완료된 임상 시험에 걸쳐 분석되었습니다. 이 분석에는 5739명의 환자가 포함되었고, 그중 807명(14%)은 최소 2년간, 365명(6%)은 최소 3년간 치료를 받았습니다. 수니티닙 말산염의 장기 치료는 새로운 유형의 이상반응과 관련이 없는 것으로 나타났습니다. 후기 시점에서 이상반응의 연간 발생률 증가는 없는 것으로 보였습니다. 갑상선기능저하증은 2년차 치료 기간 동안 증가했으며 새로운 증례는 4년차까지 보고되었습니다.

신세포암의 보조 치료

수니티닙 말산염의 안전성은 S-TRAC에서 평가되었는데, 이는 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조 시험으로 신세포암 절제술을 받은 환자에게 수니티닙 말산염 50mg을 1일 1회 4주 투여/2주 휴약(n=306) 또는 위약(n=304)을 투여했습니다. 치료 기간의 중앙값은 수니티닙 말산염에서 12.4개월(범위: 0.13-14.9), 위약에서 12.4개월(범위: 0.03-13.7)이었습니다.

이상반응으로 인한 영구 중단은 수니티닙 말산염 군에서 28%에서 발생했습니다. 2% 이상의 환자에서 영구 중단을 초래한 이상반응에는 수족증후군 및 피로/무력증이 있습니다. 투여 중단은 54%에서, 용량 감소는 46%의 수니티닙 말산염 투여 환자에서 발생했습니다.

표 7은 S-TRAC에서 발생한 이상반응을 요약합니다.

표 7. S-TRAC에서 위약보다 수니티닙 말산염 투여 신세포암 환자에서 10% 이상 더 많이 보고된 이상반응

*CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) 버전 3. 약어: ARs=이상반응, N=환자 수, RCC=신장암.

a 점막 염증, 아프타성 구내염, 구강 궤양, 혀 궤양, 구강인두 통증, 구강 통증을 포함합니다.

b 복통, 하복부 통증, 상복부 통증을 포함합니다.

c 국소 부종, 안면 부종, 안검 부종, 안와 주위 부종, 안면 부종, 안구 부종을 포함합니다.

d 피부염, 건선양 피부염, 벗겨지는 발진, 외음부 발진, 발진, 홍반성 발진, 구진성 발진, 전신 발진, 반점상 발진, 구진반점상 발진, 구진 발진, 소양성 발진을 포함합니다.

e 고혈압, 혈압 상승, 수축기 혈압 상승, 확장기 혈압 상승, 고혈압 위기를 포함합니다.

f 미각 상실, 미각 감퇴, 미각 변화를 포함합니다.

g 비출혈, 치은 출혈, 직장 출혈, 객혈, 항문 출혈, 상부 위장관 출혈, 혈뇨를 포함합니다.

수니티닙 말레이트 투여 환자에서 발생한 4등급 이상반응에는 손발 증후군(1%), 피로(<1%), 복통(<1%), 구내염(<1%), 발열(<1%) 등이 있었습니다.

수니티닙 말레이트 투여 환자 중 2% 이상에서 발생한 3-4등급 검사실 이상치에는 호중구 감소증(13%), 혈소판 감소증(5%), 백혈구 감소증(3%), 림프구 감소증(3%), 알라닌 아미노전이효소 상승(2%), 아스파르트산 아미노전이효소 상승(2%), 고혈당(2%), 고칼륨혈증(2%) 등이 있습니다.

진행성 췌장 신경내분비종양

수니티닙 말레이트의 안전성은 무작위 배정 이중 맹검 위약 대조 연구 6에서 평가되었으며, 여기서 진행성 pNET 환자들은 수니티닙 말레이트 37.5mg을 1일 1회 복용(n=83) 혹은 위약(n=82)을 투여받았습니다. 수니티닙 말레이트군의 중앙 치료 기간은 139일(범위: 13-532일), 위약군의 중앙 치료 기간은 113일(범위: 1-614일)이었습니다. 수니티닙 말레이트군에서 19명(23%), 위약군에서 4명(5%)의 환자가 1년 이상 연구에 참여하였습니다.

이상반응으로 인한 영구 중단은 수니티닙 말레이트군에서 22%에서 발생하였습니다. 투여 중단이 30%, 용량 감소가 31%의 환자에서 일어났습니다.

표 8은 연구 6에서 발생한 이상반응을 요약합니다.

표 8. 연구 6에서 pNET 환자 중 수니티닙 말레이트 투여군에서 10% 이상 발생하고 위약 투여군보다 높은 빈도로 보고된 이상반응*

표 9. 연구 6에서 Sunitinib Malate를 투여받은 pNET 환자의 10% 이상에서 보고된 실험실 이상

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* 기준선 값과 적어도 한 번 이상의 치료 후 값이 있는 환자 수에 따라 분모는 Sunitinib malate의 경우 52~82, 위약의 경우 39~80으로 다양했습니다. 이상사례 일반 용어 기준(CTCAE), 버전 3 약어: ALT=알라닌 아미노전이효소; AST=아스파르트산 아미노전이효소; N=환자 수; pNET=췌장 신경내분비종양.
a Sunitinib malate를 투여받은 환자에서 4등급 실험실 이상에는 크레아티닌(4%), 리파아제(4%), 혈당 감소(2%), 혈당 증가(2%), 호중구(2%), ALT(1%), AST(1%), 혈소판(1%), 칼륨 증가(1%), 총 빌리루빈(1%)이 포함되었습니다.
b 위약군 환자에서 4등급 실험실 이상에는 크레아티닌(3%), 알칼라인 인산가수분해효소(1%), 혈당 증가(1%), 리파아제(1%)가 포함되었습니다.

정맥 혈전색전증

통합 안전성 인구 집단에서 3.5%의 환자가 정맥 혈전색전증을 경험했으며, 그중 2.2%는 3-4등급이었습니다.

췌장 기능

췌장염은 pNET 연구에서 1명(1%), 치료 경험이 없는 RCC 연구에서 5명(1%), RCC 보조 치료 연구에서 sunitinib malate를 투여한 환자 1명(<1%)에서 관찰되었다.

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6.2 시판 후 경험

다음의 이상반응은 sunitinib malate의 승인 후 사용 중 확인되었다. 이러한 반응은 크기를 알 수 없는 집단에서 자발적으로 보고되므로 빈도를 신뢰성 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과 관계를 확립하는 것이 항상 가능하지는 않다.

• 혈액 및 림프계 장애: 혈소판감소증과 관련된 출혈*.
• 위장관계 장애: 식도염.
• 간담도계 장애: 담낭염, 특히 무결석 담낭염.
• 면역계 장애: 혈관부종을 포함한 과민반응.
• 감염 및 기생충 감염: 중대한 감염(호중구감소증 동반 또는 비동반)*. sunitinib malate와 가장 흔히 관찰되는 감염에는 호흡기, 요로, 피부 감염 및 sepsis/septic shock이 포함된다.
• 근골격계 및 결합조직 장애: 종양 괴사 및/또는 퇴행과 때때로 연관된 누공 형성*; 급성 신부전을 동반하거나 동반하지 않는 근병증 및/또는 횡문근융해증*.
• 신장 및 요로계 장애: 신장 손상 및/또는 부전*.
• 호흡기계 장애: 폐색전증*, 흉막 삼출*.
• 피부 및 피하조직 장애: pyoderma gangrenosum, 양성 de-challenge 포함.
• 혈관 장애: 동맥(대동맥 포함) 동맥류, 박리* 및 파열*; 동맥 혈전색전 사례*. 가장 흔한 사례로는 뇌혈관 사고, 일과성 허혈 발작 및 뇌경색이 포함된다.
• 전신 장애 및 투여 부위 상태: 상처 치유 장애.* 일부 치명적인 사례 포함

7.1 다른 약물이 Sunitinib Malate에 미치는 영향

강력한 CYP3A4 억제제와 병용 투여 시 sunitinib 혈장 농도가 증가할 수 있습니다 [임상 약리학 (12.3) 참조]. 효소 억제 잠재력이 없거나 최소한인 대체 병용 약물을 선택하십시오. 강력한 CYP3A4 억제제와 병용 투여할 때 sunitinib malate의 용량 감량을 고려하십시오 [용법용량 (2.5) 참조].

강력한 CYP3A4 유도제와 병용 투여 시 sunitinib 혈장 농도가 감소할 수 있습니다 [임상 약리학 (12.3) 참조]. 효소 유도 잠재력이 없거나 최소한인 대체 병용 약물을 선택하십시오. CYP3A4 유도제와 반드시 병용 투여해야 할 때 sunitinib malate의 용량 증량을 고려하십시오 [용법용량 (2.5) 참조].

7.2 QT 간격을 연장시키는 약물

Sunitinib malate는 QTc 간격 연장과 관련이 있습니다 [경고 및 주의사항 (5.3) 참조, 임상 약리학 (12.2) 참조]. QT 간격을 연장시키는 것으로 알려진 병용 약물 치료가 필요한 환자의 경우 ECG로 QT 간격을 더 자주 모니터링하십시오.

8.1 임신

위험 요약동물 생식 연구 및 작용 기전에 따르면 sunitinib malate는 임신한 여성에게 투여될 때 태아에게 위험할 수 있습니다 [Clinical Pharmacology (12.1) 참조]]. 임신한 여성에서의 약물 관련 위험을 알려줄 수 있는 이용 가능한 데이터는 없습니다. 동물 발달 및 생식 독성 연구에서, 기관 형성 기간 동안 임신한 랫드와 토끼에게 sunitinib을 경구 투여한 결과, 권장 일일 용량(RDD) 50mg을 투여받은 환자의 combined AUC(sunitinib과 그 활성 대사체의 전신 노출 합계)의 각각 5.5배와 0.3배에서 기형 유발(배자 치사, 두개안면 및 골격 기형)이 나타났습니다(데이터 참조). 가임기 여성에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알려줍니다.

표시된 모집단에 대한 주요 선천적 결함 및 유산의 추정 배경 위험은 알려져 있지 않습니다. 모든 임신에는 선천적 결함, 손실 또는 기타 부작용의 배경 위험이 있습니다. 미국 일반 인구에서 임상적으로 인지된 임신의 주요 선천적 결함 및 유산의 추정 배경 위험은 각각 2~4% 및 15~20%입니다.

데이터

동물 데이터암컷 생식능력 및 초기 배아 발달 연구에서, 암컷 랫드에게 교미 21일 전부터 교미 후 7일까지 경구 sunitinib(0.5, 1.5, 5 mg/kg/day)을 투여했습니다. 5 mg/kg/day(RDD 50mg을 투여받은 환자의 combined AUC의 약 5배)에서 배자 치사가 관찰되었습니다.

배아-태아 발달 독성 연구에서, 기관 형성 기간 동안 임신한 랫드(0.3, 1.5, 3, 5 mg/kg/day) 및 토끼(0.5, 1, 5, 20 mg/kg/day)에게 경구 sunitinib을 투여했습니다. 랫드에서는 5 mg/kg/day(RDD 50mg을 투여받은 환자의 combined AUC의 약 5.5배) 용량에서 배자 치사 및 늑골과 척추의 골격 기형이 관찰되었습니다. 랫드에서는 ≤3 mg/kg/day(RDD 50mg을 투여받은 환자의 combined AUC의 약 2배) 용량에서 태아에 대한 부작용이 관찰되지 않았습니다. 토끼에서는 5 mg/kg/day(RDD 50mg을 투여받은 환자의 combined AUC의 약 3배)에서 배자 치사가 관찰되었고, ≥1 mg/kg/day(RDD 50mg을 투여받은 환자의 combined AUC의 약 0.3배)에서 두개안면 기형(구순구개열)이 관찰되었습니다.

임신한 랫드에서 출생 전후 발달 연구에서 sunitinib(0.3, 1, 3 mg/kg/day)을 평가했습니다. ≥1 mg/kg/day(RDD 50mg을 투여받은 환자의 combined AUC의 약 0.5배) 용량에서 임신 및 수유 기간 동안 모체 체중 증가가 감소했습니다. 3 mg/kg/day(RDD 50mg을 투여받은 환자의 combined AUC의 약 2배)에서는 출생 시 신생아 체중 감소가 관찰되었고, 이는 수유 전 기간 동안 양성 모두에서, 수유 후 기간 동안에는 수컷에서 지속되었습니다. ≤1 mg/kg/day 용량에서는 발달에 대한 부작용이 관찰되지 않았습니다.

8.2 수유

모유에서 sunitinib 및 그 대사체의 존재에 관한 정보는 없습니다. Sunitinib 및 그 대사체는 랫드 모유에서 혈장보다 최대 12배 높은 농도로 배설되었습니다(데이터 참조). 수유 중인 영아에서 심각한 이상반응의 가능성 때문에, sunitinib malate 치료 중 및 마지막 투여 후 최소 4주 동안 모유 수유를 하지 않도록 여성에게 권고합니다.

데이터

동물 데이터

15 mg/kg을 투여한 수유 중인 암컷 랫드에서 sunitinib 및 그 대사체는 혈장보다 최대 12배 높은 농도로 모유에 배설되었습니다.

8.3 가임기 여성 및 남성

Sunitinib malate는 임신한 여성에게 투여될 때 태아에게 위험할 수 있습니다 [특정 집단에서의 사용 (8.1) 참조].

임신 검사

Sunitinib malate 치료를 시작하기 전에 가임기 여성의 임신 상태를 확인하십시오.

피임

여성가임기 여성에게 sunitinib malate 치료 중 및 마지막 투여 후 최소 4주 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 권고합니다.

남성

동물 생식 연구 결과에 따라, 가임기 여성 파트너가 있는 남성에게 sunitinib malate 치료 중 및 마지막 투여 후 7주 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 권고합니다.

불임

동물에서의 연구 결과에 따르면 sunitinib malate는 남성 및 여성 생식능력을 손상시킬 수 있습니다 [Nonclinical Toxicology (13.1) 참조].

8.4 소아에 대한 사용

소아 환자에서 sunitinib malate의 안전성과 유효성은 확립되지 않았습니다. 불응성 고형암이 있는 2세 이상 17세 미만의 소아 환자(n=29)를 대상으로 한 공개 연구(NCT00387920)에서 sunitinib의 안전성과 약동학을 평가했습니다. 또한 고등급 교종 또는 뇌실막종이 있는 2세 이상 17세 미만의 소아 환자(n=27)를 대상으로 한 다른 공개 연구(NCT01462695)에서 sunitinib의 유효성, 안전성 및 약동학을 평가했습니다. 체표면적(BSA)으로 정규화된 최대 내약 용량(MTD)은 소아 환자에서 성인보다 낮았습니다. Sunitinib은 소아 환자에서 내약성이 좋지 않았습니다. 용량 제한 심장 독성의 발생으로 인해 NCT00387920 연구를 수정하여 이전에 anthracycline 또는 심장 방사선에 노출된 환자를 제외했습니다. 두 시험 중 어느 시험에서도 환자에서 반응이 보고되지 않았습니다.

Sunitinib 및 그 활성 주요 대사체의 BSA 정규화 겉보기 청소율 및 분포 용적은 소아에서 성인에 비해 낮았습니다.

Sunitinib malate를 투여받은 소아 환자의 열린 경골 성장판에 대한 영향은 적절히 연구되지 않았습니다. 아래 연소 동물 독성 데이터를 참조하십시오.

연소 동물 독성 데이터

RDD 50mg을 투여받은 환자의 combined AUC보다 >0.4배인 용량(3개월 투여 2, 6, 12 mg/kg/day, 8주기 투여 0.3, 1.5, 6 mg/kg/day)으로 ≥3개월 동안 sunitinib을 투여받은 성장판이 열린 cynomolgus 원숭이에서 골단 형성부전증이 나타났습니다. 8주기 동안 간헐적으로 치료받은 원숭이에서 무영향 수준(NOEL)은 1.5 mg/kg/day였지만, 3개월 동안 지속적으로 치료받은 원숭이에서는 확인되지 않았습니다. 3개월 동안 지속적으로(1.5, 5, 15 mg/kg) 또는 5주기 동안(0.3, 1.5, 6 mg/kg/day) 치료받은 발달 중인 랫드에서 골 이상은 ≥5 mg/kg(RDD 50mg을 투여받은 환자의 combined AUC의 약 10배) 용량에서 대퇴골 골단 연골의 비후 및 경골 골절 증가로 구성되었습니다. 또한 >5 mg/kg에서 랫드에서 치아 우식증이 나타났습니다. 골단 형성부전증의 발생률과 중증도는 용량 관련적이었고 치료 중단 시 가역적이었습니다. 그러나 치아에서의 발견은 그렇지 않았습니다. 랫드에서 뼈의 NOEL은 ≤2 mg/kg/day였습니다.

10 과량 투여

Sunitinib malate 과량 투여 시 일반적인 지지요법을 시행해야 합니다. Sunitinib malate 과량 투여에 대한 특정 해독제는 없습니다. 필요한 경우, 구토 또는 위세척을 통해 흡수되지 않은 약물을 제거해야 합니다. 우발적 과량 투여 사례가 보고된 바 있으며, 이러한 경우 sunitinib malate의 알려진 안전성 프로파일과 일치하는 이상반응 또는 이상반응이 없는 것과 관련이 있었습니다. 비임상 연구에서 랫드에게 500 mg/kg(3000 mg/m2)을 하루에 5회 투여한 후 사망이 관찰되었습니다. 이 용량에서 근육 조절 장애, 머리 흔들림, 활동 저하, 안구 분비물, 입모, 위장 장애 등의 독성 징후가 나타났습니다. 장기간 투여 시 저용량에서도 사망 및 유사한 독성 징후가 관찰되었습니다.

11 설명

Sunitinib은 malate 염 형태로 sunitinib malate 캡슐에 들어있는 kinase inhibitor입니다.

Sunitinib malate는 화학적으로 (Z)-N-[2-(Diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide(s)-2-hydroxysuccinate로 기술됩니다. 분자식은 C22H27FN4O2● C4H6O5이고 분자량은 532.6 달톤입니다. Sunitinib malate의 화학 구조는 다음과 같습니다:

Sunitinib malate는 pKa 8.95를 갖는 노란색에서 주황색의 분말입니다. pH 1.2에서 pH 6.8 범위의 수용액 매질에서 sunitinib malate의 용해도는 25 mg/mL 이상입니다. pH 7에서 분배 계수의 로그값은 5.2입니다.

경구 투여용 Sunitinib malate 캡슐은 각각 16.7 mg, 33.4 mg, 50.1 mg 또는 66.8 mg의 sunitinib malate에 해당하는 12.5 mg, 25 mg, 37.5 mg 또는 50 mg의 sunitinib을 함유하는 인쇄된 경질 캡슐로 공급됩니다. 캡슐에는 다음과 같은 비활성 성분이 포함되어 있습니다: croscarmellose sodium, magnesium stearate, mannitol 및 povidone (K-25). 12.5 mg 캡슐 껍질에는 gelatin, iron oxide black, iron oxide red, iron oxide yellow, sodium lauryl sulfate 및 titanium dioxide가 포함되어 있습니다. 25 mg, 37.5 mg 및 50 mg 캡슐 껍질에는 gelatin, iron oxide black, sodium lauryl sulfate 및 titanium dioxide가 포함되어 있습니다.

흰색 인쇄 잉크에는 dehydrated alcohol, isopropyl alcohol, butyl alcohol, propylene glycol, shellac, strong ammonia solution, potassium hydroxide 및 titanium dioxide가 포함되어 있습니다.

12 임상약리학

13 비임상 독성학

14 임상 연구

16 제공/보관 및 취급 방법

Sunitinib malate 12.5 mg 캡슐은 진한 회색 색상의 캡과 진한 회색 색상의 바디로 이루어진 하드 젤라틴 캡슐에 노란색에서 주황색을 띠는 과립이 채워져 있으며, 캡에는 흰색 잉크로 ‘SC’가, 바디에는 ‘12.5’가 인쇄되어 있습니다.

28개들이 병 NDC 43598-045-63

28개들이 단위 용량 블리스터 포장 NDC 43598-045-28

Sunitinib malate 25 mg 캡슐은 검은색 캡과 검은색 바디로 이루어진 하드 젤라틴 캡슐에 노란색에서 주황색을 띠는 과립이 채워져 있으며, 캡에는 흰색 잉크로 ‘SC’가, 바디에는 ’25’가 인쇄되어 있습니다.

28개들이 병 NDC 43598-046-63

28개들이 단위 용량 블리스터 포장 NDC 43598-046-28

Sunitinib malate 37.5 mg 캡슐은 검은색 캡과 회색 바디로 이루어진 하드 젤라틴 캡슐에 노란색에서 주황색을 띠는 과립이 채워져 있으며, 캡에는 흰색 잉크로 ‘SC’가, 바디에는 ‘37.5’가 인쇄되어 있습니다.

28개들이 병 NDC 43598-047-63

28개들이 단위 용량 블리스터 포장 NDC 43598-047-28

Sunitinib malate 50 mg 캡슐은 회색 캡과 회색 바디로 이루어진 하드 젤라틴 캡슐에 노란색에서 주황색을 띠는 과립이 채워져 있으며, 캡에는 흰색 잉크로 ‘SC’가, 바디에는 ’50’이 인쇄되어 있습니다.

28개들이 병 NDC 43598-048-63

28개들이 단위 용량 블리스터 포장 NDC 43598-048-28

20°C ~ 25°C (68°F ~ 77°F)에서 보관하십시오. 15°C ~ 30°C (59°F ~ 86°F)로의 일시적인 온도 변화는 허용됩니다[USP Controlled Room Temperature 참조].

17 환자 상담 정보

환자에게 FDA 승인 환자 라벨(Medication Guide)을 읽도록 권고합니다.

간독성

간독성의 징후와 증상에 대해 환자에게 알립니다. 간독성의 징후나 증상이 나타나면 즉시 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 환자에게 권고합니다 [경고 및 주의사항 참조(5.1)].

심혈관계 이벤트

심부전 증상이 나타나면 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 환자에게 권고합니다 [경고 및 주의사항 참조(5.2)].

QT 연장 및 Torsade de Pointes

QT 연장의 징후와 증상에 대해 환자에게 알립니다. 실신, 실신 전 증상, 심계항진이 발생하면 즉시 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 환자에게 권고합니다 [경고 및 주의사항 참조(5.3)].

고혈압

고혈압의 징후와 증상에 대해 환자에게 알립니다. 정기적인 혈압 모니터링을 받고 혈압이 상승하거나 고혈압의 징후나 증상이 나타나면 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 환자에게 권고합니다 [경고 및 주의사항 참조(5.4)].

출혈 이벤트

Sunitinib malate가 심각한 출혈을 유발할 수 있음을 환자에게 알립니다. 출혈이나 출혈 증상이 있는 경우 즉시 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 환자에게 권고합니다 [경고 및 주의사항 참조(5.5)].

위장관계 질환

Sunitinib malate 치료 중 설사, 구역, 구토, 변비와 같은 위장관계 질환이 발생할 수 있으며, sunitinib malate를 복용한 환자에서 위장관 천공 및 누공 사례가 보고되었으므로 지속적이거나 심각한 복통이 있는 경우 즉시 의학적 조치를 구하도록 환자에게 권고합니다 [경고 및 주의사항 참조(5.5), 이상반응(6.1)].

피부 영향 및 독성

Sunitinib malate 치료 중 약물 색상(노란색)으로 인해 모발이나 피부 색소 침착이 발생할 수 있음을 환자에게 알립니다. 기타 가능한 피부 영향으로는 손바닥과 발바닥의 피부 건조, 두꺼워짐, 갈라짐, 물집 또는 발진 등이 있습니다. Stevens-Johnson 증후군, 독성 표피 괴사융해증, 다형 홍반, 괴사성 근막염 등의 심각한 피부 독성이 보고되었습니다. 심각한 피부 반응이 발생하면 즉시 의료 서비스 제공자에게 알리도록 환자에게 권고합니다 [경고 및 주의사항 참조(5.9), 이상반응(6.1)].

가역적 후백질뇌병증 증후군

가역적 후백질뇌병증 증후군의 징후와 증상에 대해 환자에게 알립니다. 가역적 후백질뇌병증 증후군의 증상이 나타나면 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 환자에게 권고합니다 [경고 및 주의사항 참조(5.10)].

갑상선 기능 장애

Sunitinib malate가 갑상선 기능 장애를 유발할 수 있음을 환자에게 알립니다. 비정상적인 갑상선 기능의 증상이 발생하면 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 환자에게 권고합니다 [경고 및 주의사항 참조(5.11)].

저혈당증

Sunitinib malate는 심각한 저혈당증을 유발할 수 있으며 당뇨병 치료제를 복용하는 당뇨병 환자에게 더 심할 수 있음을 환자에게 알립니다. 저혈당증과 관련된 징후, 증상 및 위험에 대해 환자에게 알립니다. 심각한 저혈당증의 징후나 증상이 나타나면 즉시 의료 서비스 제공자에게 알리도록 환자에게 권고합니다 [경고 및 주의사항 참조(5.12)].

턱뼈 골괴사

환자에게 양호한 구강 위생 습관에 대해 알리고 계획된 치과 시술에 대해 의료 서비스 제공자에게 알리도록 합니다. 턱뼈 골괴사와 관련된 징후나 증상이 있는 경우 즉시 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 환자에게 권고합니다 [경고 및 주의사항 참조(5.13)].

상처 치유 장애

Sunitinib malate가 상처 치유를 저해함을 환자에게 알립니다. 계획된 수술에 대해 의료 서비스 제공자에게 알리도록 환자에게 권고합니다 [경고 및 주의사항 참조(5.14)].

병용 투여 약물

처방전 없이 구입할 수 있는 약물 및 식이 보충제를 포함하여 모든 병용 투여 약물에 대해 의료 서비스 제공자에게 알리도록 환자에게 권고합니다 [약물 상호작용 참조(7)].

태아 독성

임신부에게 태아에 대한 잠재적 위험에 대해 알립니다. 알려진 또는 의심되는 임신에 대해 의료 서비스 제공자에게 알리도록 가임기 여성에게 권고합니다 [경고 및 주의사항 참조(5.15), 특정 집단에서의 사용(8.1)].

Sunitinib malate 투여 기간 및 마지막 투여 후 4주 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 가임기 여성에게 권고합니다 [특정 집단에서의 사용 참조(8.3)].

Sunitinib malate 투여 기간 및 마지막 투여 후 7주 동안 가임기 여성 파트너와 효과적인 피임법을 사용하도록 남성에게 권고합니다 [특정 집단에서의 사용 참조(8.3)].

수유

Sunitinib malate capsules 치료 기간 및 마지막 투여 후 최소 4주 동안 모유 수유를 하지 않도록 여성에게 권고합니다 [특정 집단에서의 사용 참조(8.2)].

불임

Sunitinib malate가 남성 및 여성의 생식 능력을 손상시킬 수 있음을 환자에게 알립니다 [특정 집단에서의 사용 참조(8.3), 비임상 독성 (13.1)].

복용을 잊은 경우

Sunitinib malate capsules 복용을 12시간 미만으로 잊은 경우 바로 잊은 용량을 복용하도록 환자에게 권고합니다. Sunitinib malate capsules 복용을 12시간 이상 잊은 경우 다음 예정된 용량을 정규 시간에 복용하도록 환자에게 권고합니다.

처방전 의약품

유통업체:

Dr. Reddy’s Laboratories Inc.,

Princeton, NJ 08540 USA

Made in India

발행일: 03/2022

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